近日，北京大学临床医学高等研究院高卫平研究员团队联合北京大学药学院吕万良教授团队、北京大学口腔医学院徐明明副教授团队及首都医科大学附属北京友谊医院朱圣韬教授团队，开发了一种低免疫原性、可持续释放的温敏溶葡萄球菌素融合蛋白。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）生物膜相关植入物感染小鼠模型中，该融合蛋白经单次局部注射后可持续释放，并清除植入物表面的MRSA生物膜及相关感染。该研究的正式版本于2026 年 9月23日刊载于《Nature Communications》。

抗菌药物耐药已然成为全球感染性疾病防控领域亟待应对的重大挑战。其中，植入物相关感染因耐药菌定植与生物膜的形成，极大地提升了临床治疗难度。MRSA作为一类高危耐药致病菌，极易黏附于医用植入物表面形成生物膜，不仅能够抵御抗菌药物杀伤，还可逃逸机体免疫系统的清除作用，造成感染反复发作、难以根治。溶葡萄球菌素（lysostaphin，Lst）是一种可特异性裂解葡萄球菌细胞壁的抗菌酶，对MRSA及其形成的生物膜具备优异的抗菌效果。但Lst存在稳定性较差、免疫原性偏高、体内代谢清除速度快等短板，制约了其在临床中的实际应用。

为破解上述瓶颈，科研团队开展蛋白工程改造，将Lst与弹性蛋白样多肽（elastin-like polypeptide，ELP）进行融合，成功构建出具备温敏相变特性的Lst-ELP融合蛋白。实验证实，Lst-ELP完整保留了Lst抗MRSA、清除生物膜的生物学活性。依托ELP的温敏相变特性，Lst-ELP经局部注射后能够在病灶原位形成药物储库，实现长达28天以上的药物持续释放。药代动力学结果表明，相较于游离Lst，Lst-ELP不仅有效延长了体内半衰期，免疫原性也显著下降。借助ELP的融合修饰，Lst-ELP在维持抗菌功效的同时，实现了蛋白稳定性提升与体内作用时长的延长。

图示 Lst-ELP的制备及其清除MRSA生物膜相关植入物感染的示意图

动物模型实验进一步验证了Lst-ELP的治疗潜力。在MRSA生物膜介导的植入物感染小鼠模型中，采用游离Lst治疗后，体内细菌载量出现反弹。而Lst-ELP仅需单次局部注射，便可持续降低植入物表面的细菌负荷，第7天菌落数量显著下降，直至第28天，植入物表面的MRSA生物膜依旧维持清除状态。此外，Lst-ELP还能够清除血液及感染组织内的MRSA，有效缓解感染引发的局部与全身性炎症反应。

图示 单次皮下注射Lst-ELP(V)₉₀清除小鼠植入物表面MRSA生物膜

该项研究借助蛋白质工程手段，实现Lst与ELP的融合改造，在保留原有抗菌、抗生物膜活性的前提下，优化了蛋白稳定性、降低免疫原性，同时赋予Lst-ELP局部长效释放的优势，并在动物模型中证实了单次给药即可实现良好治疗效果。这一成果为抗菌蛋白的长效递送策略研发以及MRSA生物膜相关植入物感染的临床治疗，提供了全新的研究思路。

北京大学临床医学高等研究院樊国庆、北京大学第一医院王浩、北京大学临床医学高等研究院弓雨欣及首都医科大学附属北京友谊医院刘思为论文共同第一作者。北京大学临床医学高等研究院高卫平研究员、首都医科大学附属北京友谊医院朱圣韬教授、北京大学口腔医学院徐明明副教授及北京大学药学院吕万良教授为论文通讯作者。研究工作得到英国上市公司365相关技术平台的大力支持，并获得北京市自然科学基金、国家自然科学基金及国家重点研发计划等项目资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-76664-4